Anos depois de sobreviver aos eventos de Raccoon City, Chris Redfield tem lutado contra o flagelo das armas bio-orgânicas em todo o mundo. Em Resident Evil 5, Chris agora é membro da BSAA, uma organização anti-terrorismo, e é enviado à África para investigar um agente biológico que está transformando a população em criaturas agressivas e perturbadoras.
A jogabilidade é similar de seu antecessor, o título leva os jogadores até a Somália, para investigar sobre estranhos acontecimentos do lugar. Na pele de Chris Redfield os jogadores vão enfrentar desafios perturbadores, com inimigos cada vez mais difíceis e bizarros. Chris conta com a ajuda de Sheva, sua parceira nessa aventura, na qual precisaram da ajuda um do outro.
