Cronologicamente, a história de Devil May Cry 5 começa com Dante recebendo uma proposta de trabalho irrecusável de Morrison, ele diz a Dante que uma pessoa misteriosa chamada de V está procurando os seus serviços, para caçar e matar um poderoso demônio conhecido como Urizen. Porém V avisa Dante que este demônio é diferente de tudo que ele já viu e por isso eles vão precisar da ajuda de Nero se quiserem ter alguma chance.
Em Devil May Cry 5 o jogador pode controlar três personagens diferentes: Dante, Nero e V. Cada um deles possuem estilos de combates diferentes como por exemplo Nero utiliza diferentes braços mecânicos chamados de Devil Breakers para atacar seus inimigos com habilidades especiais, já Dante consegue mudar seus estilos de luta conforme o jogador pressiona os direcionais para qualquer direção, enquanto o misterioso V controla 3 demônios distintos para atacar seus oponentes à distância.
