Nas semanas seguintes à Resistance: Fall of Man, Resistance: Retribution segue a história do ex-marinheiro britânico James Grayson. Depois de uma tragédia pessoal, ele é forçado a matar seu próprio irmão dentro de um centro de conversão Quimeriano, Grayson vai em uma vingança para destruir todos os centros de conversão que ele possa encontrar.
Dois meses antes da torre central de Quimera, em Londres, ser destruída e seus exércitos serem derrotados na Grã-Bretanha, o tenente britânico James Grayson encontra seu irmão Johnny parcialmente convertido em Quimera enquanto estava em uma missão para destruir um dos centros de conversão dos chimpanzés.
