Guitar Hero III: Legends of Rock traz muitos modos de jogo novos, além de combinar a jogabilidade já conhecida pelos jogadores. O Quest Mode coloca o jogador na pele de um dos grandes astros da série como Johnny Napalm, Axel Steel, Lars Umlaut e Judy Nails, na tentativa de avançar na trama, desbloquear novas habilidades e, por fim, tentar vencer o The Beast.
Um diferencial implementado nesta edição do game foi o repertório que incluiu bandas extremamente prestigiadas, como Iron Maiden, Poison, Beastie Boys, Kiss, e muitas outras. Torne-se uma lenda do rock 'n’ roll assumindo a pele de um guitarrista em sua trajetória rumo à fama, iniciando sua jornada em shows de garagem e terminando-a em uma disputa contra o próprio demônio.
