Resident Evil 6 mantêm mecânica utilizada nos Resident Evil 4 e Resident Evil 5, sendo que a possibilidade de correr e até esquivar-se enquanto você atira deixam o jogo um pouco mais inclinado à ação rápida. Desta vez, os mortos-vivos são ligeiramente mais inteligentes, podem usar armas de fogo e são ágeis o suficiente para correr e saltar sobre o personagem.
Além dos veteranos Chris e Leon, um terceiro agente inédito também pode ser controlado pelo jogador, enquanto que Ingrid Hunnigan e Helena Harper atuam como personagens secundários. Já a garota Ashley, que acompanhou Leon no Resident Evil 4, deve ficar de fora, considerando que o pai dela não é mais o chefe de governo dos Estados Unidos.
