Mafia III é ambientado na década de 60 mais precisamente em 1968, e dará ao jogador o controle de Lincoln Clay, um veterano da Guerra do Vietnã que está em busca de um lugar para morar. Em suas andanças, acaba se encontrando novamente com seu pai e irmão adotivos, mas um evento do destino acaba fazendo com que sua família seja traída e assassinada por um grupo italiano.
Durante a busca por vingança, os jogadores vão poder escolher se querem construir um império à base de astúcia, observação e enganação ou usando força bruta e armas de fogo. Por conta disso, a narrativa será capaz de responder às escolhas feitas pelo jogador, e várias cinemáticas vão ajudar a contar essa história. Chegou a hora de criar uma nova família e chegar ao topo do submundo da cidade mais uma vez.
