A trama do game se passa dez anos após os eventos do primeiro BioShock. A cidade encontra-se em caos, e as Little Sisters, crianças coletoras da substância ADAM, não estão mais espalhadas pelo local. Mas uma das garotas conseguiu escapar das garras dos jogadores, e decide retornar para Rapture para restaurar o local. Agora ela é uma Big Sister, a vilã do game.
Em BioShock 2 , você assume o controle de um Big Daddy, uma das principais ameaças do primeiro game. Na pele do primeiro titã, você terá à sua disposição todo o arsenal da criatura. Brocas, lança-chamas, metralhadoras e lançadores de granadas feitos especialmente para você são apenas alguns dos itens de destruição. Você ainda contará com a possibilidade de utilizar Plasmids, substâncias que fornecem poderes sobre-humanos aos usuários.
