Em Prototype 2, os jogadores voltam para uma Nova York devastada por um vírus mortal. O game da Radical Entertainment tem o mundo aberto como seu principal destaque, e conta com duas linhas a serem seguidas: a história principal e as missões paralelas, que ampliam a experiência e prometem prender o jogador à frente da TV pelo menos por algum tempo.
Na trama, o soldado James Heller retorna do Iraque e encontra sua cidade e família dizimados pelo vírus Blacklight. Na tentativa de se suicidar e matar pelo menos alguns mutantes no processo, ele é socorrido por Alex Mercer, protagonista do primeiro game, e acaba ganhando os mesmos poderes do personagem. Em vez de agradecer a seu salvador, Heller o culpa pela infecção da cidade e parte em seu encalço.
